標題：Loss of function of the mitochondrial peptidase PITRM1 induces proteotoxic stress and Alzheimer’s disease-like pathology in human cerebral organoids

譯名：線粒體肽酶 PITRM1 功能喪失誘導人腦類器官中的蛋白毒性應激和阿爾茨海默病樣病理

作者：Maria Jose Perez等

時間：2020年7月7日

期刊：Molecular Psychiatry

影響因子：15.992

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-020-0807-4

摘要：Pitrilysin 金屬肽酶 1 (PITRM1) 是一種參與線粒體前體加工和降解的線粒體蛋白酶，其突變導致進展緩慢的綜合征，其特征是小腦性共濟失調、精神病發作、強迫行為以及認知能力下降。為了研究線粒體前序列處理的發病機制，我們使用了由 PITRM1 敲除的人類誘導多能干細胞 (iPSC) 產生的皮質神經元和大腦類器官。PITRM1 缺乏強烈誘導線粒體未折疊蛋白反應（UPR mt） 和增強 iPSC 衍生神經元中的線粒體清除。此外，我們觀察到 PITRM1 敲除神經元中淀粉樣蛋白前體蛋白和淀粉樣蛋白 β 水平升高。然而，在2D iPSC 衍生的皮層神經元培養物中既沒有觀察到細胞死亡，也沒有觀察到蛋白質聚集。另一方面，隨著時間的推移，由 PITRM1 敲除 iPSC 產生的腦類器官自發地發展出阿爾茨海默病 (AD) 的病理特征，包括蛋白質聚集體的積累、tau 病理和神經元細胞死亡。單細胞 RNA 測序揭示了敲除 PITRM1 的大腦類器官中所有細胞類型的線粒體功能受到干擾，而星形膠質細胞中的免疫轉錄特征顯著失調。重要的是，我們提供了 UPR mt保護作用的證據和線粒體清除受損的線粒體前序列處理和蛋白毒性應激。在這里，我們提出了 PITRM1 相關神經系統綜合征的新概念，即線粒體前序列加工缺陷誘導 UPR mt的早期激活，進而調節細胞質質量控制途徑。因此，我們的工作提供了線粒體功能與常見神經退行性蛋白病之間的機制聯系。

推薦語：本次研究在單細胞RNA測序中利用DeNovix品牌CellDrop的AO/PI熒光檢測模式，通過細胞染色進行存活率分析。